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              北京市醫療器械滅菌工藝檢查要點指南(2010版)
               滅菌工藝過程控制是無菌醫療器械生產企業質量管理體系中極其重要的一環,滅菌控制水平的結果直接影響著無菌醫療器械產品的質量安全。

                本指南旨在幫助北京市醫療器械生產監管人員增強對無菌醫療器械相關知識的認識,指導和規范全市醫療器械生產監管人員對醫療器械生產企業滅菌工藝控制水平的監督檢查工作,同時,為醫療器械生產企業(以下簡稱生產企業)在滅菌工藝過程管理要求提供參考和依據。

                當國家相關法規、標準、檢查要求發生變化時,或隨著滅菌技術和方法的不斷發展及實際情況的變化,應重新對本指南進行修訂。

                一、適用范圍

                本指南適用于北京市藥品監督管理局組織、實施的《醫療器械生產企業許可證》核發、變更、換證等現場檢查、醫療器械質量管理體系考核、醫療器械生產質量管理規范檢查、醫療器械生產日常監督等各項涉及滅菌工藝的檢查。

                目前已知的滅菌方法很多,根據滅菌方式的不同,醫療器械行業常用的滅菌方法有環氧乙烷滅菌(以下簡稱EO滅菌)、輻照滅菌和濕熱滅菌等。本指南選擇目前北京市醫療器械生產企業普遍采用的EO滅菌和鈷60輻射滅菌進行說明。

                二、EO滅菌的檢查

                EO滅菌過程的檢查應在了解生產企業是否掌握滅菌知識和要求的基礎上,圍繞滅菌設備的管理、滅菌確認及再確認和日常滅菌活動等情況開展,重點檢查生產企業實施滅菌過程控制及動態監視滅菌過程的情況。

               ?。ㄒ唬〦O滅菌確認的檢查

                滅菌工藝的確認是保證滅菌效果達到滅菌要求的重要步驟,也是生產企業日常對滅菌活動進行監視控制的主要依據。生產企業應在初次對產品進行滅菌前,對滅菌過程進行確認,確認產品特性、滅菌器參數設置、工藝參數等。生產企業的滅菌工藝控制部門應熟練掌握滅菌確認過程的關鍵點和重要環節,確認工作可與滅菌設備生產廠共同完成,但生產企業應全程參與滅菌確認工作。

                滅菌確認工作的應包括:輸入→策劃→確認過程→確認報告。

                1、輸入應包括:與產品有關的要求,如法規要求、顧客要求、產品無菌保證水平、產品的設計、包裝的設計、產品性能要求等。

                2、策劃應包括:建立滅菌確認控制程序;具體的滅菌確認方案或確認計劃,如依據的標準;驗證的時間、內容、程序;人員(成立確認工作小組并進行資格審查);提出確認(合格)的標準。

                3、滅菌確認:(確認過程應符合下圖)

               ?。?)試運行必須證明,空載時預處理(如有)、滅菌和通風設備符合設備規范要求。試運行必須從校準所有用于控制、指示和記錄滅菌過程的儀器開始。

                試運行文件應包括安裝記錄和空載試運行記錄。安裝記錄有設備供應商資料(營業執照、生產許可證、醫療器械注冊證等);設備資料(合格證、使用說明書、操作說明書、常見故障排除說明、出廠檢驗報告、安裝位置圖、設備維護保養說明等);設備安裝記錄和計量器具校驗記錄等??蛰d試運行應對下列參數進行驗證:滅菌柜柜壁、空間溫度均勻性;預真空時達到真空的程度和速度;柜室的泄漏率(在負壓抽真空或抽真空,和在超過大氣壓力下進行);處理過程中加入蒸汽時壓力升高的程度;加入EO時壓力升高的程度和達到的速度,與用于監測滅菌劑濃度的因素的相互關系;排除EO所需達到的真空程度和速度;通入空氣(或其他氣體)時壓力升高的程度和達到壓力的速度;以上后兩個階段重復的次數以及連續重復中的各種變化;有關輔助系統的性能,如所提供的蒸汽的質量、滅菌劑氣化器達到最低氣體輸入溫度的能力、供給滅菌器經過濾的氣和水的可靠性、在有最大量被滅菌物品的情況下蒸汽發生器持續保質供汽的能力等。

                試運行應進行多次循環,以驗證控制的重現性。

               ?。?)物理性能鑒定應包括:在規定預處理(如有)時間結束時,被滅菌物品處于預處理規范規定的溫度和相對濕度范圍內;加入蒸氣時溫度與壓力升高的關系;向滅菌器室內加入滅菌劑時,被滅菌物品的溫度和濕度在滅菌過程規范規定的范圍內;氣體滅菌劑已經加入滅菌器室內;溫度和濕度及其他適用參數處于滅菌過程規范規定的范圍內;在整個作用時間內,被滅菌物品保持在規定的物理條件(包括EO濃度、壓力、濕度、溫度)下;在通風過程中,被滅菌物品保持在規定的溫度范圍內;通風后EO和其反應產物的殘留水平應低于規定的限度。

               ?。?)微生物性能鑒定必須通過對符合GB18281.1/ISO11138-1的生物指示物滅活,證明該滅菌過程適合產品滅菌。進行生物學性能鑒定可使用存活曲線法、部分陰性法、半周期法等通用方法。在生物學性能鑒定過程中,應利用試運行和物理性能鑒定或取得結果確定需特別研究的某些關鍵特性。

                生物指示物應均勻地分布于被滅菌物品中,但放置點應包括滅菌條件下最難滅菌的地方。用于生物學性能鑒定的生物指示物的數量應能驗證整個被滅菌物品的微生物滅活。通常進行這類微生物試驗宜采用以下生物指示物數量:滅菌器可用體積小于等于5m3時至少20個;滅菌器可用體積5m3至10m3時,每增加1m3應增加2個生物指示物;滅菌器可用體積大于10m3時,每增加2m3應增加2個生物指示物。

               ?。?)上述滅菌確認完成后,還應對滅菌過程對產品其它性能(如化學性能、物理性能、生物相容性等)的影響進行確認,以確定該滅菌過程適宜于其產品。

               ?。?)如需要重復滅菌的,還應對重復滅菌情況進行確認,包括滅活確認、其它性能確認(如化學性能、物理性能、生物相容性等)。

                4、確認報告

                生產企業編制的確認報告至少應包括:滅菌產品的詳細說明(包括包裝、滅菌器內被滅菌物品的放置形式);滅菌器的技術規格;試運行數據;物理性能鑒定和生物學性能鑒定的全部記錄;進行性能鑒定時所有儀表、記錄儀等經過校準的證明;復審和重新確認的規定;確認方案;所用程序的文件資料;所有人員的培訓手冊和記錄;文件化操作規程,包括過程控制范圍;維護與校準程序;確認結論。

                企業制定的滅菌工藝應包括溫度、濕度、壓力、EO濃度和滅菌時間等滅菌工藝的主要技術性能指標。以下給出的部分技術性能指標參考值僅供檢查員參考,每個產品的具體滅菌工藝參數應以企業的滅菌確認結果為準。

               ?。?)滅菌溫度:滅菌溫度的常規極限通常在37℃-63℃,一般常用的合適溫度為50℃±5℃,當溫度高到足以使藥物發揮最大作用時,再升高溫度,殺菌作用不再加強。滅菌溫度與產品的材料、物理化學性能,產品在滅菌柜中的擺放,產品包裝材料、大小、厚度、裝載數量有關。

               ?。?)濕度:滅菌產品的含水量、微生物本身的干燥程度和滅菌環境的相對濕度,對EO的滅菌作用均有顯著的影響。應保證滅菌室加濕效果具有在相對濕度≤40%時加濕到75%以上的能力;在抽真空后、加藥前,此時滅菌器內的濕度應控制30%RH-80%RH范圍內。

               ?。?)壓力:預真空的大小決定殘留空氣的多少,而殘留空氣可直接影響EO氣體、熱量、濕氣到達被滅菌物品的內部,所以滅菌過程尤其是加濕前真空度對滅菌效果影響巨大。預真空度應考慮以下因素的影響:對被滅菌物品及其包裝的影響;負壓滅菌與正壓滅菌;對濕度的影響;設定真空度與達到該真空度所需時間;真空持續時間(保壓)。

               ?。?)EO濃度:300—1000mg/L是目前常用的EO濃度條件。企業選擇EO濃度應考慮以下因素的影響:產品的裝載量、加入時所需時間及EO殘留量。

               ?。?)滅菌時間:采用半周期法進行微生物性能驗證的,滅菌工藝規定的作用時間至少為半周期2倍。

               ?。ǘ缇顒拥臋z查

                滅菌活動是生產企業日常生產行為的一部分,其活動過程應按照滅菌確認的結果開展,生產企業參與滅菌活動的工作人員應能熟練操作滅菌設備、明確滅菌設備工作的流程和熟知特殊情況下的處理措施。檢查員可以通過詢問或要求企業實際操作的方式對其進行評價,對于滅菌設備操作人員的能力可以通過查閱生產企業的培訓情況和實際操作的情況進行評價。

                通常日常滅菌活動應包括:滅菌前準備、滅菌實施、產品解析。企業的滅菌活動的過程一般通過滅菌器打印的過程參數記錄反映,也可通過計算機編譯后的過程圖表等電子文檔方式反映。滅菌過程記錄應至少包含滅菌產品名稱、滅菌產品批號、滅菌器的編號、操作人員、滅菌全過程工藝參數(如滅菌開始時間、投藥量、滅菌結束時間、壓力、濕度、溫度)等基本信息。

                對于滅菌過程的控制,生產企業應建立詳細的滅菌控制要求,包括:滅菌工藝規程、滅菌產品解析要求和滅菌設備使用維護規程。滅菌器是滅菌工藝中使用的主要設備,生產企業對滅菌器設備的控制文件至少應包含設備調試、設備保養、設備維修、設備報廢處理等方面的內容,設備的運行記錄的留存應與設備的使用壽命保持一致。

               ?。ㄈ┊a品解析的檢查

                對于EO滅菌的產品,除以上提到的檢查內容外,還應注意生產企業對EO殘留量的控制能力。檢查員可通過現場檢查產品解析庫、成品庫和查閱EO殘留量檢驗記錄的方式對生產企業的控制水平進行檢查。通常情況下,寬敞的場地(保證相鄰獨立大包裝間拉開距離)、良好的通風條件(強排風設備)和較長的解析時間(14天以上)可以保證產品的解析效果符合標準要求。

                在沒有強制通風措施的情況下,可采用自然解析法。自然解析法受自然環境條件(如季節)和產品擺放方式的影響很大,因此,對于采用自然解析法的,在EO殘留檢驗時,企業應確認哪兒擺放的產品為最難解析的產品,并規定抽檢解析最差的樣品。

                其中解析記錄應包括:解析的產品批號(或滅菌批號)、解析開始時間、解析結束時間、解析的場所(當解析庫有兩個以上時)、操作人姓名等。

                三、鈷60輻射滅菌的檢查

                由于目前國家對放射性元素使用的有關規定,國內采用輻射滅菌的生產企業大都采取委托的形式開展滅菌活動。因此,對此類滅菌活動的檢查應著重對生產企業是否了解輻照滅菌工作原理和監視受托方滅菌過程參數的能力進行評價。

               ?。ㄒ唬┹椛錅缇_認的檢查

                生產企業的輻射滅菌確認可與輻照滅菌單位共同完成,但生產企業的滅菌工藝控制部門必須全程參與確認過程,并能清晰描述確認流程。

                1、滅菌確認應包括幾個組成部分:

               ?。?)輻照裝置的安裝鑒定:鑒定文件中至少應有輻照裝置的技術規格和參數、輻照裝置(源)位置的說明、傳輸系統有關的結構和參數說明、輻照容器的尺寸、材料和結構說明、操作輻照裝置和傳輸系統的說明、表明源活度測量日期的證書,時間計量設備的檢定證書;

               ?。?)在已進行安裝鑒定的輻照裝置中進行產品運行鑒定:運行鑒定文件中至少應有材質均一產品的劑量分布實驗報告,報告應表明輻照時間與產品獲得吸收劑量之間關系及劑量不均勻度;

               ?。?)在已鑒定合格的設備中,用指定的產品或模擬產品進行性能鑒定:性能鑒定文件中至少應有本產品的劑量分布實驗報告,報告應表明最大劑量/最小劑量值、區域和不均勻度,與產品規定的最大耐受劑量和最小滅菌劑量比較,確認能夠滿足要求。在此之前,應對滅菌過程對產品其它性能(如化學性能、物理性能、生物相容性等)的影響進行確認,以確定產品的最大耐受劑量。

               ?。?)建立滅菌劑量:依照GB18280建立滅菌劑量,建立滅菌劑量試驗報告中至少應含有:初始污染檢測試驗報告、初始污染檢測的回收率報告、驗證劑量檢測報告、無菌試驗報告以及無菌試驗的驗證實驗報告;

               ?。?)建立最大耐受劑量:依照GB/T19633完成包裝材料的滅菌過程確認實驗,確定包裝材料耐受的最大吸收劑量;

               ?。?)如需要重復滅菌的,還應對重復滅菌情況進行確認,包括滅活確認、其它性能確認(如化學性能、物理性能、生物相容性等);

               ?。?)審評和批準文件化的質量管理程序;

               ?。?)支持保持確認所進行的活動。

                2、產品和包裝材料的選擇

                生產企業應考慮輻照對產品(或產品組件)和包裝材料所產生的影響,應證明產品經輻射滅菌后在完整壽命周期內的質量、安全性和性能得到保證。企業在設計實驗程序時應考慮:工序、限度、輻射劑量、輻射源、原材料性能及貯藏環境的變化。

                3、輻射劑量選擇

                生產企業應獲悉產品上或產品中存在的自然微生物群體的數量和輻射抗力,以確定滅菌劑量。該劑量應能達到預先選定的無菌保證水平(SAL)。選擇滅菌劑量時可利用生物負載信息或由增量劑量實驗獲得的信息;也可在證明其適合性后選擇25kGy或15KGy作為滅菌劑量。生產企業還應有計劃的定時監測產品中存在的自然微生物群體數量以確定選定的滅菌劑量的有效性。

                4、產品裝載模式的確定

                生產企業對每種產品類型都應建立其產品裝載模式。該裝載模式的技術規格應制定下述文件:

               ?。?)包裝產品的說明,包括尺寸、密度及在此參數中可接受的偏差,在需要時還有包裝內產品的方位;

               ?。?)在輻照容器內產品裝載模式的說明;

               ?。?)輻照容器機器尺寸說明。

                5、產品劑量分布圖

                劑量分布應按指定裝載模式在產品裝載內找出最小和最大劑量區域,并研究輻射的重復性。生產企業應將該信息用于常規輻射選擇劑量監測位點。劑量分布測試應在有足夠數量、有代表性的輻照容器內進行,以確定在輻照場中處于不同位置的輻照容器之間劑量分布的差異,特別在期望最大和最小劑量區及常規監測位置的吸收劑量變化。企業應對所有的裝箱模式和輻照加工中運行的各途徑做劑量分布試驗,用于輻射的產品通道也應包括在該工作中。

               ?。ǘ缇顒拥臋z查

                檢查員可通過詢問和查閱記錄的形式檢查生產企業整體滅菌控制水平,檢查記錄應至少包含滅菌產品名稱、滅菌產品批號、輻射源的編號、輻射劑量及劑量計溯源證明、輻射開始時間、輻射結束時間、操作人員姓名等。

                四、其它應注意的問題

                1、無論EO滅菌還是輻射滅菌,滅菌確認都是保證滅菌效果的一項重要工作。所以為保證產品的滅菌效果,生產企業應保證滅菌過程與滅菌確認結果的一致性,檢查員也應注意結合確認的結果開展滅菌過程的檢查。

                2、生產企業留存的滅菌確認、滅菌過程、產品解析等各種原始記錄,應能夠充分體現滅菌過程的實際參數,且保存時間應至少不小于產品的壽命期,但從產品放行之日起不少于2年。

                3、如允許對產品重復滅菌,則企業應評價對產品和包裝的影響,并提供相應的評價記錄及報告。

                4、本指南中涉及的檢查方法,不僅限于在企業內部完成的過程,如企業采用委托滅菌方式時,應著重對生產企業在受托方過程控制中采用的監視測量手段進行評價。如必要,可依照本指南及《醫療器械產品委托滅菌方式檢查要點指南》在受托方進行延伸檢查。

                參考資料一:常見的名詞解釋

                1、滅菌(sterilization)殺滅或除去特定環境或物品中一切微生物的過程。目前標準規定,滅菌過程必須使滅菌物品污染的微生物存活率減少到10-6及以下。

                2、滅菌劑(sterile agent)能夠殺滅特定外環境或物品中一切微生物(包括細菌繁殖體、芽孢、真菌、病毒、立克次體、原生動物和藻類等)的化學物質或其復方制劑。

                3、微生物(microorganism)在顯微鏡下才能看到的微小實體,包括細菌、真菌、原生動物和病毒。

                4、生物指示物(biological indicator)對特定滅菌工藝有確定的抗力,可供使用的微生物檢驗器材。

                5、化學指示物(chemical indicator)根據暴露于某種滅菌工藝所產生的化學或物理變化,在一個或多個預定工藝參數上顯示變化的指示器材。

                6、無菌保證水平(sterility assurance level,SAL) 滅菌后產品上存在單個活微生物的概率。

                參考資料二:常用的滅菌方法介紹

                常用滅菌的方法有兩類:物理方法和化學方法。物理方法有干熱滅菌、濕熱滅菌、射線滅菌、濾過滅菌等,化學方法有氣體滅菌、藥液滅菌等。

                1、干熱滅菌法

                干熱滅菌法可用于能耐受較高溫度,卻不宜被蒸汽穿透、或者易被濕熱破壞的物品的滅菌。

                火焰滅菌法:是將待滅菌物品直接置于火焰中燒灼進行滅菌的方法,滅菌迅速、可靠、簡便。適用于:耐火焰材質的物品如金屬、玻璃用具(接種針、接種環)或容器及瓷器等的滅菌。

                干熱空氣滅菌法:是將待滅菌物品置于高溫干熱空氣中滅菌的方法,需要長時間高熱環境才能達到滅菌效果。適用于:耐高溫材質的物品(玻璃、金屬制品等)及耐高溫、不允許濕氣穿透的油脂類和粉末化學藥品。干熱空氣滅菌常用:135~145℃滅菌3~5小時;160~170℃滅菌2~4小時;180~200℃滅菌0.5~1小時。

                2、濕熱滅菌法

                濕熱滅菌法是通過熱蒸汽或沸水使細菌蛋白質變性而殺滅微生物的方法。適用于:耐高溫、耐高壓蒸氣的物品。工作服、口罩、金屬或玻璃容器及用具、瓷器、橡膠塞、膜濾器、稀釋液等均能采用此法。

                常用條件(溫度、蒸氣表壓與時間)為:115℃(67kPa),30min;121℃(97kPa),20min;126℃(139 kPa),15min。

                影響濕熱滅菌的因素有:細菌的種類與數量、器械(被滅菌物)性質、滅菌溫度、壓力與時間等。

                3、射線滅菌法

               ?。?)輻射滅菌法:原理是射線可直接破壞細菌DNA,導致微生物死亡。輻射滅菌的特點是不升高滅菌產品的溫度,穿透性強。適用于醫用敷料、無紡布手術衣、羊腸線、手術器械、乳膠手套和高分子材料等醫療器械的滅菌。

               ?。?)紫外線滅菌法:是利用紫外線作用于菌體核酸蛋白促使其變性,同時空氣受紫外線照射后產生微量臭氧,從而起共同殺菌作用。紫外光波長190-350nm之間,其中波長為260nm左右,對微生物的生物效應最大。適用于:無菌室、某些工作區的空氣滅菌、物體表面滅菌。

               ?。?)微波滅菌法:采用頻率300MHz~300kMHz的電磁波照射產生熱能殺滅微生物的方法。

                4、濾過除菌法

                濾過除菌法指用濾過方法除去活的或死的微生物的方法,是一種機械除菌方法,供除菌用的濾器,要求能有效地從溶液中除凈微生物,溶液能順暢地通過,容易清洗,操作簡便。適用于:對熱不穩定的藥物溶液、氣體、水等的除菌。常用除菌濾器(應在無菌操條件下進行):0.22μm或0.3μm的微孔濾膜,G6垂熔玻璃濾器。

                5、氣體滅菌法:指用化學藥品的氣體或蒸氣殺滅微生物的方法。常用氣態殺菌劑:為環氧乙烷、甲醛、丙二醇、臭氧、乳酸、過氧乙酸等。

                6、藥液滅菌法:藥液滅菌法利用藥液殺滅微生物的方法。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴銨溶液,75%乙醇、2%煤酚皂溶液、1%聚維酮碘溶液等。
                參考資料三:環氧乙烷滅菌原理

                環氧乙烷(以下簡稱EO)是一種最簡單的環醚,低溫時為無色易流動液體,沸點10.4℃,在該溫度以上為無色氣體。EO液體在室溫下易揮發,有醚味。EO殺滅微生物是由于它能與微生物的蛋白質,DNA和RNA發生強烈的非特異性烷基化作用,可以與蛋白質上的游離羧基(-COOH)、氨基(-NH2)、硫氫基(SH)和羥基(-OH)發生烷基化作用,造成蛋白質失去反應基團,阻礙了細菌蛋白質的正?;瘜W反應和新陳代謝,導致微生物死亡。EO也可以抑制生物酶的活性。

                EO滅菌是一種廣譜、高效和對滅菌物品無損害的氣體殺滅消毒劑。EO殺菌能力強且廣泛,可以殺滅病原微生物,包括細菌繁殖體、芽孢、病毒和真菌。蒸汽壓高,對消毒物品的穿透力強,適合于包裝物品的滅菌,可達到物品深部。

                典型的滅菌工藝要經過正壓過程和負壓過程:產品進入滅菌器后關閉閘門,首先對滅菌室加溫,直到溫度達到預定的滅菌溫度;然后,滅菌室抽真空,當達到預定的真空度后,開始對滅菌室加濕、加藥;在上述過程后,滅菌過程開始,滅菌計時器開始計時,在整個滅菌過程中需保持恒溫狀態;滅菌時間到達預設值,則開始對滅菌室進行換氣,即用經過過濾后的清潔空氣置換滅菌室內的殘余EO氣體,將殘氣排出(通常通過水解對殘氣進行處理),滅菌過程結束。

                常見的EO滅菌器由滅菌箱體、輔助設備、監測設備和控制裝置組成。滅菌箱體包括滅菌室、部件管路、密封材料、安全閥和門;輔助設備包括加熱及熱循環裝置、真空裝置、加濕裝置、加藥及氣化裝置、密封裝置和殘氣處理裝置等;監測設備和控制裝置包括溫度傳感器、壓力傳感器、濕度傳感器和溫度指示器、壓力指示器、濕度指示器、計時器、記錄儀表及報警裝置。

                參考資料四:環氧乙烷殘留

                1、醫療器械產品如采用環氧乙烷(以下簡稱EO)滅菌,應不斷提高各類人員對EO殘留量造成健康風險的意識:EO能夠高效地對醫療產品進行滅菌,在殺滅微生物的同時醫療產品上的EO殘留也會對使用者和患者的身體帶來一定的毒害。其毒性主要包括兩個方面:

                一為EO本身的毒性。在很多情況下,EO是可致突變的,對胎兒可產生毒性并可致畸,對肇丸的功能具有副作用,并能損害體內的許多器官系統。通過呼吸器官吸入體內刺激呼吸道,引起惡心、嘔吐、頭昏、頭痛、嗜睡等癥狀。嚴重者可引起肺水腫;通過皮膚、粘膜接觸后,引起紅腫、水泡及血泡,嚴重者可出現局部皮膚燒傷及粘膜組織灼傷,造成毛發脫落;超量進入人體血液內,可致紅細胞溶解,補體滅活和凝血酶破壞引起全身性溶血。在動物致癌研究中,吸人EO可產生幾種贅生性變化,包括白血病、腦腫瘤和乳房腫瘤。而當食入或皮下注射EO時,則只在接觸部位形成腫瘤。

                二是滅菌后生成物的毒性。EO與氯元素接觸產生毒性很大的氯醇,與水接觸形成乙二醇,對環境和種植物的生產起到很大的破壞作用。

                2、經EO滅菌的醫療器械應采用透氣性好,有助于消除EO殘留的紙塑包裝,以最大限度地降低EO殘留,降低器械使用的風險。

                產品滅菌后還必須按規定進行解析,一般紙塑包裝滅菌后至少應解析7天,全塑包裝滅菌后至少應解析14天,并經檢測確定器械上的EO殘留量小于10μg/g后方可出廠。

                3、醫用敷料、無紡布、合成醫用乳膠手套等對EO氣體有很強的吸附性,吸附在這類產品上的殘留量很難徹底解析,所以對此類產品,一般不選用EO滅菌。

                4、對每一種醫療器械,按接觸時間分類,其所允許釋放給患者的EO和2-氯乙醇(ECH)的最大日劑量應不超過以下給出值。

                ——持久接觸器械(一次、多次或長期使用、接觸器械超過30d)

                EO對患者的平均日劑量不應超過。.1mg/d。此外最大劑量:前24h不應超過20mg;前30d不應超過60mg;一生不應超過2.5g。

                ECH對患者的平均日荊量不應超過2mg/d。此外最大劑量:前24h不應超過12mg;前30d不應超過60mg;一生不應超過50g。

                ——長期接觸器械(一次或多次使用、接觸器械超過24h,但不超過30d)

                EO對患者的平均日劑量不應超過2mg/d。此外最大劑量:前24h不應超過20mg;前30d里不應超過60mg。

                ECH對患者的平均日劑量不應超過2mg/d。此外最大劑量:前24h不應超過12mg;前30d里不應超過60mg。

                ——短期接觸器械(一次或多次使用、接觸器械不超過24h)

                EO對患者的平均日劑量不應超過20mg。

                ECH對患者的平均日劑量不應超過12mg。

                ——特殊情況

                對多器械系統,應對每單個器械規定限量。同時使用多個器械或器械用于新生兒會使作用加??;眼內透鏡上EO殘留量每只每天應不超過0.5μg,每個透鏡不應超過1.25μg;對血液氧合器和血液分離器,EO對患者的平均日劑量不應超過60mg;對體外血液凈化裝置,上述長期和短期分類中規定的EO和ECH的限量同樣適用,但允許超過EO一生劑量的限量。

                5、EO殘留量測定方法

               ?。?)比色分析法原理及測定方法

                EO在酸性條件下水解生成乙二醇,乙二醇經高碘酸氧化生成甲醛,甲醛與品紅-亞硫酸試液反應生成產生紫紅色化合物,通過比色分析法可求得EO含量。

                測定時,取乙二醇標準品適量,制成一定濃度的標準溶液。精密量取不同體積的乙二醇標準溶液配制成不同濃度的標準品供試液,測定吸光度。根據不同體積的標準溶液對應的吸光度值,繪制吸光度-體積標準曲線。取樣品適量,配制成樣品供試液,同法測定吸光度,以測得的吸光度從標準曲線上查得相應的標準溶液的體積。根據公式,計算出EO殘留量。

               ?。?)氣相色譜法原理及測定方法

                氣相色譜法系采用氣體為流動相(載氣)流經裝有填充劑的色譜柱進行分離測定的色譜方法。物質或其衍生物氣化后,被載氣帶入色譜柱進行分離,各組分先后進入檢測器,用記錄儀、積分儀或數據處理系統記錄色譜信號。

                氣相色譜儀由載氣源、進樣部分、色譜柱、柱溫箱、檢測器和數據處理系統組成。進樣部分、色譜柱和檢測器的溫度均在控制狀態。在一定溫度下,用萃取劑-水萃取樣品中所含EO,用頂空氣相色譜法測定EO含量。

                測定時,取EO標準品適量,制成六個濃度的標準溶液,各取10ml,制備六個濃度的標準品試樣。當標準品試樣達到氣液平衡時,不同濃度的液體對應于不同濃度的氣體,取平衡后的氣體,注入進樣器,記錄EO的峰高(或面積)。根據不同濃度的標準溶液對應的峰高(或面積),繪制峰高(或面積)-濃度標準曲線。取樣品適量,配制成樣品試樣,同法測定峰高(或面積),以測得的峰高(或面積)從標準曲線上查得相應的標準溶液的濃度。根據公式,計算出EO留量。


              參考資料五:輻射滅菌工作原理

              輻射加工是一個將產品暴露于電離輻射的物理過程。電離輻射滅菌是利用γ射線、X射線和電子束處理物品,殺死其中微生物的低溫滅菌方法。電離輻射可以直接作用于對生命有主要意義的大分子,使它們如蛋白質、核酸、酶等產生電離、激發或化學鍵斷裂,引起分子發生變化。而間接上,電離輻射作用于微生物體內的水分子,可引起水的電離和激發,生成自由基,通過產生自由基和對生物起化學腐蝕作用的活性分子來破壞微生物。

              電離輻射滅菌有滅菌徹底、節約能源、操作方便、宜于工業化連續操作等優點。


              參考資料六:參考標準

              環氧乙烷滅菌:

              ——GB18279《醫療器械環氧乙烷滅菌確認和常規控制》(ISO11135)

              ——GB18281.2《醫療保健產品滅菌生物指示物 第2部分:環氧乙烷滅菌用生物指示物》(ISO11138-2)

              ——YY0503 《環氧乙烷滅菌器》

              輻射滅菌:

              ——GB18280《醫療保健產品滅菌確認和常規控制 輻射滅菌》(ISO11137)

              ——GB16383《醫療衛生用品輻射滅菌消毒質量控制標準》

              ——GB16352《一次性醫療用品γ射線輻射滅菌標準》

              其他:

              ——GB/T19633《最終滅菌醫療器械的包裝》(ISO11607-1~2)

              ——GB18278《醫療保健產品滅菌確認和常規控制 要求工業濕熱滅菌》(ISO11134)

              ——GB/T14233.1《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法第1部分化學分析方法》

              ——GB/T16886.7《醫療器械生物學評價 第7部分:環氧乙烷滅菌殘留量》(ISO10993-7)

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